“黑天鵝”亂飛，為何生物科技產(chǎn)業(yè)如此脆弱

激石Pepperstone(http://wargoo.com/)報道：

2019年初夏，一位中航基金經(jīng)理，被蝴蝶的翅膀拍了一下，發(fā)生風(fēng)格偏移，把藥明康德買成軍民融合基金的重倉，最終卷入一場風(fēng)暴。

藥明康德，一家被美國人控制的企業(yè)，現(xiàn)在卻受到美國的制裁威脅。

意外性造成的荒誕感，在地緣關(guān)系的陰影中被放大。你可能不再記得這是藥明系第幾次帶崩生物醫(yī)藥板塊，但誰也不能肯定是最后一次。

2024年是美國大選之年，來自政客的jump scare絕不會是最后一次。無論制裁提議能否變成法律，每次恐嚇都會對市場帶來實(shí)質(zhì)性影響。

需要直面的問題是，為何我們的生物科技產(chǎn)業(yè)如此脆弱，任何口頭脫鉤都能引發(fā)雪崩？

01?誰是最大受損者？

跨國藥企是全球化受益者，在中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域占有主導(dǎo)地位。

2022年，8家跨國藥企（阿斯利康、默沙東、拜耳、賽諾菲、羅氏、諾華、諾和諾德、禮來）制藥業(yè)務(wù)中國市場合計收入約289億美元。據(jù)青橋陽光統(tǒng)計，56家通過18A通道上市的港股未盈利生物科技公司（剔除康希諾）的合計產(chǎn)品營收，2022年為254億人民幣，2023年超過400億人民幣，仍不及外資零頭。2款率先直接在美國銷售的國產(chǎn)創(chuàng)新藥澤布替尼、西達(dá)基奧侖賽，預(yù)計2023年美國市場合計收入約15億美元，在美國創(chuàng)新藥（2021年銷售額4565億美元）中可謂滄海一粟。

跨國藥企才是全面脫鉤的最大直接受損者。中國成為阿斯利康第二大市場，2023H1阿斯利康中國區(qū)營收30.43億美元，同比增長7%，占比全球業(yè)績14%。中國成為默沙東第三大市場，2023H1中國區(qū)銷售額35.81億美元，約為同期恒瑞醫(yī)藥銷售額2.5倍，同比增長45%。中國成為賽諾菲第二大市場，2023Q3中國市場銷售額7.28億歐元。諾華、武田制藥都把中國納入第二大目標(biāo)市場。

截至2023H1，中國有7家CDMO海外收入占比超過75%，主要發(fā)展邏輯是承接海外藥企研發(fā)生產(chǎn)外包訂單的轉(zhuǎn)移，其行業(yè)平均薪酬是海外同行一半左右，這也使得國內(nèi)服務(wù)的收費(fèi)僅為發(fā)達(dá)國家30%-60%。如果CDMO供應(yīng)鏈全面脫鉤，跨國藥企在控制成本上將受到第二波損害。全世界新增小分子CDMO產(chǎn)能主要集中在中國，既能獲得美國FDA和歐盟EMA多個產(chǎn)品GMP認(rèn)證，又是成本洼地的產(chǎn)能并不多，跨國藥企可選擇余地不大。

從另一組數(shù)據(jù)可以看到，中國西藥類產(chǎn)品出口以低附加值的原料為主（占比80%），呈現(xiàn)量增價減態(tài)勢，為全球制藥業(yè)提供高質(zhì)低價的精細(xì)化學(xué)及中間體，對平抑藥價有關(guān)鍵作用。

據(jù)中國醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會統(tǒng)計，2023年前三季度，中國西藥類產(chǎn)品出口額388.5億美元，進(jìn)口額403.6億美元，其中西藥原料出口額311.4億美元，進(jìn)口額74.1億美元，西成藥出口額47.4億美元，進(jìn)口額191.7億美元，生化藥出口額29.7億美元，進(jìn)口額137.9億美元。

中國在西成藥、生化藥上嚴(yán)重依賴進(jìn)口，存在觸目驚心的貿(mào)易逆差，這與上述跨國藥企在中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域的主導(dǎo)地位是一致的。

02?無法簡單切割

全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的深度融合和相互依存，已經(jīng)超出民粹主義的認(rèn)知，無法進(jìn)行簡單切割。

高性價比常用藥斷供，后果嚴(yán)重，已構(gòu)成全球性挑戰(zhàn)。美國持續(xù)出現(xiàn)藥荒，2023年，美國短缺化療藥物順鉑注射液，緊急向齊魯制藥采購，連中文包裝盒都沒來得及換。據(jù)美國國家癌癥研究所的數(shù)據(jù)，高達(dá)20%的癌癥患者依賴鉑類化療藥物進(jìn)行治療。

這次藥物短缺與供應(yīng)順鉑材料的印度工廠因質(zhì)量問題停產(chǎn)有關(guān)。占美國90%處方量的仿制藥主要來源是印度，這種對單一供應(yīng)商的依賴存在較大風(fēng)險。2022年，WHO和各國衛(wèi)生部門將印度止咳糖漿與岡比亞、烏茲別克斯坦和喀麥隆的至少141名兒童死亡關(guān)聯(lián)起來。2023年，印度生產(chǎn)的兩款眼藥水沒消毒，造成美國3人死亡，4人眼球被摘除。

全美藥品短缺的另一個原因是，制藥公司停止生產(chǎn)許多挽救生命的非專利藥物，因為利潤太低，造成約300種基本藥物都常年供不應(yīng)求。長春新堿是一種治療兒童白血病的低利潤基本藥物，每劑成本僅為約5美元，2019年美國僅有兩家制造商，Teva在放棄生產(chǎn)長春新堿后，輝瑞表示無法跟上市場需求量。

跨國藥企一個小漣漪，可能造成供應(yīng)鏈大波瀾，甚至掀起患者群體生命中的大海嘯。

跨國藥企在配置全球產(chǎn)能時，立足于經(jīng)濟(jì)效益，人道主義不是考量重點(diǎn)，如果產(chǎn)藥無利可圖，有時會以客觀因素為由犧牲掉別國市場。

在國內(nèi)創(chuàng)新藥大發(fā)展前夕，2016年新華社曾經(jīng)發(fā)文發(fā)問：專利藥受制于人，中國如何擺脫“進(jìn)口藥物依賴”？

背景是拜耳兩款藥物在中國市場面臨斷貨，先是治療肺動脈高壓的特效藥物“萬他維”，后是中國市場上唯一可降低多發(fā)性硬化癥發(fā)作頻率的藥物“倍泰龍”。2015年12月10日，一封由1400余名患者、醫(yī)生、人大代表聯(lián)名簽署的公開信，發(fā)送到拜耳醫(yī)藥總部，請求留下“萬他維”。這封信指出，在美國并未出現(xiàn)“萬他維”退市的情況，中國患者對其在中國市場的退出行為感到難以接受，并尖銳提問：

難道中國患者的生命比不上美國患者的生命嗎？

2016年兩會期間，針對國內(nèi)缺乏進(jìn)口專利藥品的替代品，導(dǎo)致部分進(jìn)口專利藥品不僅價格高，而且形成“藥物依賴”的危險局面，有全國人代表憂心忡忡：

我們不能被跨國藥企卡住脖子。

據(jù)《中國震顫患者白皮書》，2019年中國帕金森病患者約284萬人，數(shù)量居全球首位。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2021年上半年，國內(nèi)公立醫(yī)院帕金森進(jìn)口原研藥占據(jù)90.97%，國產(chǎn)藥份額不到10%。

默沙東的帕金森神藥息寧（卡左雙多巴緩釋片）發(fā)生過3次斷貨。息寧在國外生產(chǎn)，國內(nèi)進(jìn)行分包裝，2016年第一次大范圍斷貨，默沙東解釋為生產(chǎn)因素所致，2019年第二次斷貨，默沙東再次表示為生產(chǎn)工廠原因，2021年第三次斷貨的原因默沙東未公布，醫(yī)院內(nèi)息寧單盒價格只需要50元，供應(yīng)緊張后，網(wǎng)上藥店標(biāo)準(zhǔn)裝價格暴漲到799元~996元。

阿糖胞苷作為血液腫瘤常用藥，因為輝瑞決定對意大利生產(chǎn)工廠進(jìn)行停產(chǎn)檢修, 導(dǎo)致2019年1月起在全球范圍內(nèi)出現(xiàn)供貨不足的情況。

輝瑞占據(jù)阿糖胞苷市場份額97%以上，直到2022年12月，才有首家國產(chǎn)阿糖胞苷仿制藥通過一致性評價。

03?在外部沖擊中成長

固定的用藥習(xí)慣，以及對原研藥或進(jìn)口藥的固化信任，也是造成供應(yīng)鏈?zhǔn)Ш獾脑蛑?。輝瑞阿糖胞苷斷供期間，患者及家屬焦慮不安，其實(shí)有5家國產(chǎn)藥企持有注射用鹽酸阿糖胞苷的批準(zhǔn)文號。

本土制藥需要更多信任。

2015年1月，畢井泉執(zhí)掌國家食藥監(jiān)局，中國進(jìn)入創(chuàng)新藥元年，成長至今不足10年，源頭創(chuàng)新能力和商業(yè)化體量仍然弱小，抗風(fēng)險能力差，面對外部沖擊，難免泥沙俱下。而創(chuàng)新藥定價機(jī)制、入院限制、融資困境，又意味著國際化才能打開更高的天花板。

中國藥企的適應(yīng)能力超強(qiáng)，在海外非美市場、長尾市場提前布局。國產(chǎn)PD-1、生物類似藥以性價比優(yōu)勢，將在出海史上寫下濃重一筆。

復(fù)宏漢霖漢曲優(yōu)在海外獲批上市時間其實(shí)比國內(nèi)還早半個月，成為首個登陸歐盟的國產(chǎn)曲妥珠單抗，2022年海外銷售和BD收入約2.04億元，目前在超過30個國家和地區(qū)成功獲批上市。2023年底PD-1單抗H藥（漢斯?fàn)睿┰谟《饶嵛鱽啱@批用于治療廣泛期小細(xì)胞肺癌，成為首個在東南亞國家上市的國產(chǎn)PD-1。這也是H藥首次在海外市場獲批，今年1月H藥完成首批海外發(fā)貨。未來復(fù)宏漢霖將繼續(xù)攜手合作伙伴KGbio推動H藥在東南亞、中東、北非等“一帶一路”市場的商業(yè)化。目前H藥對外授權(quán)已達(dá)70多個國家和地區(qū)，全面覆蓋歐美主流法規(guī)市場和新興市場。

君實(shí)生物PD-1特瑞普利單抗通過對外授權(quán)已覆蓋50多個國家和地區(qū)，包括鼻咽癌高發(fā)的東南亞。

科興制藥的商業(yè)模式比較獨(dú)特，一邊在國內(nèi)撿18A公司的漏，另一邊賣給海外下沉市場。商業(yè)邏輯完美閉環(huán)，但這家公司的經(jīng)營能力有待驗證。

科興制藥經(jīng)過20多年的海外積淀，在海外產(chǎn)品注冊、海外開拓和營銷、海外GMP合規(guī)審計方面有著豐富資源與商業(yè)化經(jīng)驗，已通過40個國家和地區(qū)的市場準(zhǔn)入并實(shí)現(xiàn)銷售，銷售網(wǎng)絡(luò)已100%覆蓋人口過億的新興國家市場。公司從2021年開始通過引進(jìn)產(chǎn)品的方式快速擴(kuò)充產(chǎn)品池，已獲得10款生物類似藥、化學(xué)藥在歐盟及海外新興市場國家的銷售權(quán)益，在60多個國家及地區(qū)提交80多份引進(jìn)產(chǎn)品的注冊申請，其中從掙扎在生死線上的東曜藥業(yè)、邁博藥業(yè)低價（首付款分別為3000萬、5000萬）引進(jìn)貝伐珠單抗、英夫利西單抗。進(jìn)度上，埃及藥監(jiān)局對英夫利西單抗和貝伐珠單抗完成了現(xiàn)場GMP審計，巴西藥監(jiān)局對英夫利昔單抗的現(xiàn)場GMP審計于2024年1月中旬完成。若海外注冊順利推進(jìn)，引進(jìn)產(chǎn)品將于2024年陸續(xù)在海外實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。

地緣風(fēng)險的陰影投射到每家創(chuàng)新藥企的廠牌上，2024年注定不平靜，但中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已經(jīng)深度融入全球產(chǎn)業(yè)鏈。據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計，截至2024年1月18日，跨國藥企在中國投資Biotech多達(dá)132起，涉及123家醫(yī)藥企業(yè)。處于生命周期早期的中國創(chuàng)新藥企，將在與世界的博弈和共振中成長壯大。?????????